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气道平滑肌通过生物力学交流促进网络形态自组装及异丙肾上腺素的作用效果研究
论文作者:童鞋论文网  论文来源:www.txlunwenw.com  发布时间:2019/9/6 7:37:24  

摘要:细胞群体生物学行为在胚胎发育、细胞迁移、免疫应答和癌症转移中都有充分体现。这些协同的细胞群体行为依赖于有直接的或非直接的接触来实现细胞与细胞间的交流。近期的研究初步显示,长程生物力能达到远超过单细胞尺寸的远距离传播,具有协同细胞群体生物行为的潜在功能,而长程生物力作用的生理效果和机制仍有待进一步探索。气道平滑肌(Airway Smooth Muscle, ASM)细胞为呼吸系统中的气道提供机械支撑,具有收缩和舒张的力学功能,而慢性哮喘条件下,ASM层增厚,在典型的哮喘气道高反应性(Airway Hyperresponsiveness, AHR)现象中,ASM产生过度收缩而阻碍支气管中正常的气流进出。因此结合生物长程力作用,研究ASM细胞的力学生物学行为具有重要的理论和临床意义。

本课题的主要研究内容及实验结果如下:

(一)盐酸异丙肾上腺素的合成及其对ASM细胞分枝形态发生的调控作用。本工作初步探索了气道ASM细胞在三维基质(Matrigel)上的形态发生,证实三维胶底培养条件和鼠尾Ⅰ型胶原(COL I)是细胞群体自发生成分枝结构的必要微环境。在实验室合成了临床上缓解哮喘症状的气道舒张药物异丙肾上腺素(ISO),证实其有效抑制了ASM细胞的分枝形态。结果初步提示ASM细胞分枝形体的发生需要生物力学因素的参与,同时该实验模型也可能具有检测临床气道舒张药物效果的功能。ASM具有收缩和舒张的特性,而在哮喘气道高反应现象中,ASM保持过度收缩状态,导致支气管通气受阻,因此本工作也为进一步研究ASM细胞的力学特性提供了一个简便的模型。

(二)ASM细胞通过细胞长程力作用响应促进网络形态结构自组装。实验发现ASM细胞在相对较小的三维基质胶表面(直径为0.6 cm的圆形)可以快速自组装成一个结构良好的网络,几乎包含所有培养在混合COL I的三维基质胶表面的细胞。细胞在12~16小时内完成网络状自组装,其过程需要数千个细胞的集体协调作用。进一步研究证实该网络结构形态发生需要胞外基质(ECM)介导的细胞长程力作用来实现细胞间的远距离交流。进一步发现,单个ASM细胞可以快速延伸出多个芽,在方向上精确地指向相邻的细胞,其过程依赖于细胞牵引力以及通过ECM的力传递。在非纤维的matrigel胶上和有COL I纤维的matrigel上, 相邻的细胞都能够感知彼此的定位,存在COL I时细胞间的响应更有效率,相互间的距离更远。尽管细胞不能在matrigel胶上形成稳定的网络,本研究发现细胞能够从含COL I的matrigel胶中募集COL I,从而构建胶原纤维网络以稳定组装的细胞网络。以上研究显示,ASM细胞可以远距离感知通过ECM传递的牵引力,从而快速协调自身细胞群的网络状自组装。

本研究结果也表明,原代ASM细胞显示出较强的力响应敏感性和细胞收缩力,是研究长程生物力作用的力学生物学课题和表征哮喘相关生物力学问题的良好细胞模型。

The collective functions at cell population level have been well observed during embryonic development, cell migration, immune responses, and cancer metastasis. Some these wellcoordinated actions rely on cell-cell communications with or without direct contacts. The long-range biomechanical force propagating through a distance far beyond single cell size conserves the capability to trigger coordinative biological responses within cell population. The mechanism that cells react each other mechanically in a distant manner still remains largely to be explored. Airway smooth muscle (ASM) cells are one crucial component in providing mechanical support and contraction force of the airways in respiratory systems, whereas excessive ASM mass is associated with airway hyperresponsiveness (AHR) in asthma.

The main experiments and results are presented as follows:

Synthesis of isoproterenol hydrochloride and its regulation on branching formation of ASM cells. The morphogenesis study is relevant to developmental processes and tissue bioengineering. In this work, we found rat airway smooth muscle cells self-assembled into branching structures on 3D matrigel, which process requires type I collagen (COL I) and the 3D microenvironment. Isoproterenol, a synthetic compound used for airway smooth muscle relaxation during asthma attack, can inhibit the branching formation, indicating a possible role of biomechanics in the branching, and a possible model to test clinical relaxation compounds. The airway smooth muscle has regular contraction and relaxation, whereas during airway hyper-responsiveness in asthma, the contraction forces sustain to prevent air flow through the bronchial tubes, hence this branching model may be used to further study the biomechanical features of airway smooth muscle cells.

Airway smooth muscle cells induce network morphology self-assembly through mechanical communication. In this work, we found ASM cells can rapidly self-assemble into a well-constructed network incorporating nearly all the cells on the culturing surface of 3D matrigel mixed with type I collagen (COL I), which requires the collective functions and coordination of thousands of cells completed within 12~16 hours. This process requires the long-range mechanical forces across the extracellular matrix (ECM) to direct cell-cell distant interactions. We further found that single ASM cells can rapidly initiate multiple buds precisely pointing to neighbor cells in distance, which relies on cell traction force and forcetransmission across ECM. Cells are able to sense each other in distance to move directionally on both non-fiber matrigel and in a more efficient way on matrigel mixing with COL I. Though cells can’t form stable network on Matrigel only, we found cells are able to recruit COL I from the hydrogel to build COL I fiber lines around them to stabilize the assembled network.

Our results revealed that ASM cells with high mechano-sensitivity can sense the traction force directly transmitted through ECM to rapidly coordinate the network self-assembly.

关键词:长程生物力;细胞间远距离交流;细胞外基质;细胞网络自组装;哮喘

long-range biomechanical force; cell-cell distant communications; extracellular matrix; cell network self-assembly; asthma

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